Fue creada el 23 de marzo de 1987. Tiene una superficie de 139,577 hectáreas en los municipios de Comalá y Minatitlán en el norte del estado de Colima y Autlán, Casimiro Castillo, Cuautitlán, Tolimán y Tuxcacuesco, en el suroeste del estado de Jalisco.

Se encuentra en un área de transición biogeográfica de gran amplitud altitudinal y variaciones climáticas. Cuenta con tres zonas núcleo: Manantlán-Las joyas (34,521 hectáreas), El tigre (3,385 hectáreas) y Cerro Grande (3,993 hectáreas).

La Sierra de Manantlán se eleva de los 400 a los 2,860 msnm, y presenta una variada vegetación. Aquí crecen unas 2,070 especies de helechos, junto a los bosques de pinus, abies, quercus, mesófilos de montaña, tropicales caducifolios, tropicales subcaducifolio y bosque galería.

En la reserva se han registrado 2,000 plantas vasculares, 24 de ellas endémicas del occidente mexicano. Destacan el agave (Agave colimana), el madroño (Arbustus occidentalis) y el llorasangre (Croton wilburi). Así como el maíz perenne (Zea diploperennis), conocido localmente como milpilla o chapule. Un alimento de características únicas que se dio a conocer internacionalmente en 1977.

En Manantlán existen unas 588 especies de vertebrados. En el caso específico de los mamíferos y las aves, estas representan el 26 y el 36 por ciento de todas las especies registradas en México.

La reserva es el hábitat de una de las mayores concentraciones de colibríes de México, además alberga especies en peligro de extinción, como el jaguar (Panthera onca), el tigrillo (Leopardus wiedii), el leoncillo (Herpailurus yagouaroundi), el ocelote (Leopardus pardalis), el puma (Felis concolor), el gato montés (Lynx rufus) y la nutria (Lutra longicaudis).

Se encuentra a 55 kilómetros de Colima. Desde Manzanillo hay que seguir la carretera 200 y a la altura de Autlán de Juárez tomar el desvío de la carretera 80 y antes de llegar a Autlán de Navarro ingresar a la vía que conduce al poblado El Grullo, donde está la entrada a la reserva, cuyo nombre proviene de la palabra náhualt "amanalli", que significa lloradero de agua o manantial.